Różne oblicza starzenia się komórek – czy senescencja jest potrzebna i czy można jej zapobiec?

Starzenie komórkowe, inaczej senescencja, jest ważnym mechanizmem biologicznym regulującym różne procesy fizjologiczne i homeostatyczne, szczególnie podczas rozwoju zarodkowego i gojenia się ran. Z jednej strony zapobiega namnażaniu się potencjalnych komórek nowotworowych, z drugiej może sprzyjać podtrzymywaniu stanów zapalnych związanych z postępem raka. Wiadomo, że jako proces patologiczny przyczynia się do starzenia się (łac. senesco, senescere) organizmu i powstawania różnych chorób i zaburzeń metabolicznych.

W miarę starzenia się organizmu kręgowców dochodzi do szeregu zmian w tkankach i narządach, w tym ośrodkowego układu nerwowego (OUN), narządu wzroku, skóry i tkanki kostnej. Zatem starzenie się komórek może uczestniczyć w złożonych procesach biologicznych, z których niektóre mają pozornie przeciwstawne skutki. Wyzwanie polega obecnie na zrozumieniu reakcji starzenia na tyle dobrze, aby wykorzystać jego zalety, jednocześnie eliminując wady.

Starzejące się komórki charakteryzują się specyficznymi zmianami morfologicznymi, nieprawidłowościami w organellach, utratą niektórych funkcji fizjologicznych, niezdolnością do namnażania się, jak również tak zwanym fenotypem wydzielniczym związanym z senescencją (ang. senescence-associated secretory phenotype, SASP). Zmiany te wynikają z nieodwracalnego zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G₁ lub G₂. Występowanie powiększonych i płaskich komórek jest efektem intensywnego tworzenia włókien aktynowych stresowych w wyniku zwiększenia poziomu kofiliny – białka odpowiedzialnego za dynamiczną reorganizację cytoszkieletu aktynowego. Starzejące się komórki odznaczają się także dużymi jądrami (w niektórych występuje wiele jąder), reorganizacją chromatyny i utratą laminy B – białka wchodzącego w skład otoczki jądrowej. Często obserwowanymi zjawiskami są też wakuolizacja komórki, obecność ziarnistości i pozostałości wewnątrzkomórkowych oraz zwiększona liczba lizosomów odpowiedzialnych za usuwanie resztek komórkowych w cytoplazmie. Dodatkowo, większa zdolność do adhezji może umożliwiać przyleganie i rozprzestrzenianie się powiększonych komórek oraz ich zdolność do hamowania rozprzestrzeniania się nowotworu. Najlepiej zbadanymi wskaźnikami starzenia są: β-galaktozydaza będąca enzymem lizosomalnym, białko supresji nowotworowej p53 i białkowe inhibitory kinazy cyklinowej, które hamują podziały komórkowe.

Komórki starzejące się produkują czynniki SASP, do których zalicza się między innymi niektóre cytokiny – białka wpływające na wzrost, namnażanie i pobudzenie komórek biorących udział w odpowiedzi odpornościowej i czynniki wzrostu. Związki chemiczne należące do SASP mogą oddziaływać na organizm zarówno w sposób korzystny, jak i szkodliwy. Pozytywny wpływ tych białek obejmuje rolę niektórych cytokin w rozwoju zarodkowym, przeprogramowaniu komórki i ochronie przeciwnowotworowej, płytkowego czynnika wzrostu AA w naprawie tkanek, a także enzymów rozkładających kolageny (kolagenaz) w przebudowie tkanek. Co więcej, czynniki SASP rekrutują komórki odpornościowe do usuwania starzejących się potencjalnych komórek nowotworowych. Ten proces nadzoru starzenia się w istotny sposób przyczynia się do przeciwnowotworowych właściwości starzejących się komórek.

Z kolei negatywny wpływ czynników SASP uwidacznia się poprzez uczestnictwo niektórych cytokin w procesach zapalnych, płytkowego czynnika wzrostu BB w fibrynogenezie oraz niektórych kolagenaz w powstawaniu nowotworów. Niektóre cytokiny SASP sprzyjają również zwapnieniu komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych i zaburzają wrażliwość na insulinę.

Senescencja jest znaczącym zagadnieniem z punktu widzenia patologii ciąży. O ile starzenie się komórek łożyska jest normalnym zjawiskiem fizjologicznym i postępuje wraz ze stopniem zaawansowania ciąży, o tyle przyspieszony proces starzenia może prowadzić do patologii łożyska i patologii klinicznej, w tym ograniczenia wzrostu płodu, stanu przedrzucawkowego, porodu przedwczesnego lub poronienia. Np. w stanie przedrzucawkowym obserwuje się wysoki profil cytokin prozapalnych i niski profil cytokin przeciwzapalnych. W hodowlach in vitro możliwe jest farmakologiczne zahamowanie uwalniania prozapalnych SASP poprzez hamowanie poszczególnych szlaków sygnałowych w komórce (mTORC1 lub p38MAPK).

Ponieważ senescencja odgrywa kluczową rolę w wielu chorobach związanych z wiekiem, możliwymi terapiami tych chorób są interwencje ukierunkowane na starzenie się. Potencjalną opcją terapeutyczną starzejących się komórek mogą być senoterapeutyki. To grupa leków, których celem jest eliminowanie starzejących się komórek będących źródłem czynników prozapalnych i których działanie polega na ich zdolności do regulacji szlaków wewnątrzkomórkowych kierujących przeżywalnością komórek. Obietnicę takiego podejścia podkreśla obserwacja, że genetycznie zmodyfikowane modele zwierzęce z niedoborem starzejących się komórek wykazują szybszy powrót do zdrowia po uszkodzeniu nerek i cechują się dłuższą żywotnością. Istniejące podejścia senoterapeutyczne obejmują leki selektywnie eliminujące starzejące się komórki, znane jako senolityki (np. kwercetyna, navitoclax) , leki hamujące SASP, znane jako senomorfiki (np. metformina, rapamycyna), produkty na bazie komórek egzogennych (np. mezenchymalne komórki macierzyste szpiku kostnego) i terapie niefarmakologiczne (zabieg radiofrekwencji mikroigłowej, restrykcja kaloryczna). Konieczne są jednak badania kliniczne, aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność podejść senoterapeutycznych, oraz zoptymalizowanie i opracowanie bardziej zindywidualizowanych i wystandaryzowanych strategii leczenia.

dr Monika Jamioł – Katedra Biochemii; Wydział Medycyny Weterynaryjnej

Bibliografia

Cox LS, Redman C. The role of cellular senescence in ageing of the placenta. Placenta 2017;52:139–45. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2017.01.116.
Gong GS, Muyayalo KP, Zhang YJ, Lin XX, Liao AH. Flip a coin: cell senescence at the maternal-fetal interface†. Biol Reprod 2023;109:244–55. https://doi.org/10.1093/biolre/ioad071.
Huang W, Hickson LTJ, Eirin A, Kirkland JL, Lerman LO. Cellular senescence: the good, the bad and the unknown. Nat Rev Nephrol 2022;18:611–27. https://doi.org/10.1038/s41581-022-00601-z.
Miranowicz-Dzierżawska Katarzyna. Starzenie się komórki (senescencja) i jego konsekwencje dla komórki. BP 4/2015;14–17. https://m.ciop.pl/CIOPPortalWAR/file/76262/20151023105657&BP_4_2015_14_17.pdf
Rodier F, Campisi J. Four faces of cellular senescence. J Cell Biol 2011;192:547–56. https://doi.org/10.1083/jcb.201009094.